推薦產(chǎn)品
N-Cbz-3-羥基吡咯烷 對(duì)羧基苯硼酸頻哪醇酯 2,6-二硝基苯腈 6-苯基-2,4-哌啶二酮 4-氟苯甲酰乙酸甲酯 四氫吡喃-4-醇 3,4-噻吩二甲酸 5-氨基苯并咪唑 順式-2-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯 2-氨基-6-硝基苯甲酸 2,4-二氯喹唑啉 4-甲砜基苯腈 5-溴-2-嘧啶甲酸 6-溴-4-吲哚甲酸甲酯 6-氟吲哚-3-甲醛 N-乙氧羰基-4-去甲托品酮 2-氨基-2-(4-溴苯基)乙酸 2-氨基-3-甲基吡嗪 3-氨基-6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪 5-Boc-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸乙酯 反式-N,N’-二甲基-1,2-環(huán)己二胺 L-N-芐基絲氨酸甲酯 1-(4-氨基苯基)環(huán)戊甲腈 5-溴煙酸甲酯 1H-吡唑并[3,4-c]吡啶 2-(氨甲基)嗎啉 3-氨基-4-噠嗪甲酸 4-羥基-6-甲基嘧啶 3-(4-吡啶基)-3-氧代丙酸甲酯 1-乙酰基-4-氨基哌啶 (R)-2-吡咯烷酮-5-甲酸甲酯 1,5-萘啶 1,3-二氫咪唑-2-酮 6-甲氧基煙酸 5-甲砜基煙酸甲酯 3-氨基高哌啶 2,4-二氯-6-溴喹唑啉 2,4-二氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪 3-氰基芐胺 3-氧代-2,3-二氫噠嗪-4-甲腈 (S)-(-)-N-甲基-1- 2,4-二氯-8-氟喹唑啉 4-甲氧基-6-氯煙酸 1-叔丁基-3-氮雜環(huán)丁醇 3-氨基-3-甲基-1-(1-吡咯烷基)-1-丁酮鹽 N-Boc-3-氨基-3-甲基丁酸 2-硝基間苯二甲酸單甲酯 5-(甲硫基)煙酸甲酯 3-氨基-5-(2-甲基苯基)吡唑 4-(4-哌啶基)-1-丁醇 化工項(xiàng)目 發(fā)布項(xiàng)目信息| 項(xiàng)目類別： | 技術(shù)轉(zhuǎn)讓 |
| 發(fā)布時(shí)間： | 2011-10-21 |
| 備 注： | 莫西沙星原料及片劑技術(shù)轉(zhuǎn)讓 類別：化藥3+6類；規(guī)格：每片0.4g 適應(yīng)癥：治療患有上呼吸道和下呼吸道感染的成人。如急性竇炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作、社區(qū)獲得性肺炎、以及皮膚和軟組織感染。最新喹諾酮類抗生素，進(jìn)口藥每3片92元，利潤(rùn)相當(dāng)高。 項(xiàng)目進(jìn)展：原料合成工藝成熟，可以放大生產(chǎn)，異構(gòu)體研究透徹，與原研產(chǎn)品進(jìn)行了全面的質(zhì)量對(duì)比，不低于原研產(chǎn)品質(zhì)量。本項(xiàng)目涉及手性異構(gòu)體，對(duì)雜質(zhì)要求和分析方法要求很高，單靠解決合成工藝不能完全符合申報(bào)要求。 莫西沙星原料及片劑技術(shù)轉(zhuǎn)讓 【英文名稱】 moxifloxacin 【商品名稱】Avelox 拜復(fù)樂 【CAS】186826-86-8 【分子量】401.44 【分子式】C21H25ClFN3O4 【推薦開發(fā)劑型】原料+片劑 【注冊(cè)分類】化藥3+6 【規(guī)格】每片0.4g 【適應(yīng)癥】治療患有上呼吸道和下呼吸道感染的成人。如急性竇炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作、社區(qū)獲得性肺炎、以及皮膚和軟組織感染。 【用法用量】劑量范圍：一次400 mg(1片)，1日1次。 成年人服用方法：片劑用一杯水送下，服用時(shí)間不受飲食影響。治療時(shí)間：治療時(shí)間應(yīng)根據(jù)癥狀的嚴(yán)重程度或臨床反應(yīng)決定。治療上呼吸道和下呼吸道的感染時(shí)可按照下列方法：慢性氣管炎急性發(fā)作：5天，社區(qū)獲得性肺炎：10天，急性鼻竇炎：7天，治療皮膚和軟組織感染的推薦治療時(shí)間為7天，莫西沙星400 mg片劑在臨床試驗(yàn)中最多用過14天療程。老年人：老年人不必調(diào)整用藥劑量。 兒童：兒童和發(fā)育階段的青少年不建議使用莫西沙星。肝損傷：輕度肝功能異常(Child-Pugh A, B)的患者不必調(diào)整莫西沙星的劑量。目前尚缺乏嚴(yán)重肝功能受損者(Child-Pugh C)的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。腎功能異常：任何程度的腎功能受損的病人均不必調(diào)整莫西沙星的劑量(包括肌酐清除率≤(smaller than or equal to) 30 mL/分/1.73 m2。目前缺乏透析病人的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。種族差別：不同種族間不必調(diào)整藥物劑量。 【市場(chǎng)價(jià)】400mgx3片 ￥90.00元 【是否醫(yī)?！繃?guó)家醫(yī)保乙類。 【專利與行政保護(hù)情況】二環(huán)取代-3-喹諾酮羧酸衍生物的藥物組合物制備方法，專利號(hào)為sdCN94100328.0；98.11.12日，8-甲氧基-喹諾酮羧酸類的制備方法，專利號(hào)為sdCN02131962.6 1993.01.09，喹諾酮甲酸和萘啶酮甲酸衍生物，專利號(hào)為sdCN98109504.6 以上專利保護(hù)為20年，最早得到2012年底到期。99813124.5 拜耳2004.05.19授權(quán)片劑采用乳糖00811427.7 拜耳2006.03.22授權(quán)氯化鈉注射液200580042161.6 愛爾康2008.01.16實(shí)審滴耳液另有多個(gè)國(guó)內(nèi)企業(yè)申請(qǐng)專利.化合物專利2012年底到期，申請(qǐng)報(bào)原料沒問題，氯化鈉注射液有專利，現(xiàn)在不宜申報(bào)，現(xiàn)在可以申報(bào)的劑型有：片劑，葡萄糖注射液，小水針。 【上市申報(bào)情況】莫西沙星由德國(guó)Bayer公司研制，1999年首次在德國(guó)上市,先后在墨西哥,美國(guó),英國(guó)等國(guó)家應(yīng)用。中國(guó)于2002年由拜耳上市莫西沙星片劑(400mg)，2004年上市莫西沙星氯化鈉注射液，商品名拜復(fù)樂(Avelox)。國(guó)內(nèi)上市品種有兩種：片劑和氯化鈉注射液，均由拜耳公司進(jìn)口，商品名拜復(fù)樂。國(guó)內(nèi)無廠家生產(chǎn)。提出片劑仿制藥注冊(cè)申請(qǐng)的公司有2個(gè)：江蘇亞邦強(qiáng)生藥業(yè)有限公司 、重慶華邦制藥股份有限公司；1家提出進(jìn)口，且均在審評(píng)中。另有6家申請(qǐng)莫西沙星葡萄糖注射液，1家申請(qǐng)莫西沙星滴眼液，均正在審評(píng)中。 項(xiàng)目描述： 市場(chǎng)分析 莫西沙星是由德國(guó)拜耳公司推出的產(chǎn)品，屬于第四代喹諾酮類藥物，1999年9月在德國(guó)上市，1999年12月10日通過FDA審批，商品名Avelox，目前已在世界許多國(guó)家地區(qū)用于臨床。2003年4月愛爾康公司開發(fā)的莫西沙星滴眼劑也獲FDA批準(zhǔn)上市。許多文獻(xiàn)介紹，莫西沙星與克拉霉素、頭孢呋辛、左氧氟沙星臨床對(duì)照，在抗感染方面具有更大的優(yōu)勢(shì)。莫西沙星抗革蘭陽性菌的活性約比環(huán)丙沙星強(qiáng)4倍，具有抗厭氧菌、支原體、衣原體等作用和光敏反應(yīng)低的特點(diǎn)，且對(duì)一些耐藥性細(xì)菌也有較好的抗首效果，在有效的學(xué)術(shù)推廣下，正在以較快的速度分食抗菌素市場(chǎng)。 莫西沙星雖然上市時(shí)間不長(zhǎng)，但是優(yōu)良的作用機(jī)制，帶動(dòng)了市場(chǎng)銷售，尤以呼吸道細(xì)菌性感染、慢性支氣管炎急性細(xì)菌性發(fā)作、阻塞性肺病、社區(qū)獲得性肺炎治療中表現(xiàn)出顯著效果，其強(qiáng)大的細(xì)胞組織穿透力得到了醫(yī)生、患者的認(rèn)可，2000年獲得了1.22億美元的良好收益，2002年銷售額達(dá)到3.38億美元，進(jìn)入了2002年世界十大暢銷抗生素藥物，列第8位，已成為全球十分搶眼的藥物。2006年的世界市場(chǎng)銷售額高達(dá)8.22億美元，在全球暢銷處方藥排名第129位；2007年世界市場(chǎng)銷售額高達(dá)10.34億美元，比上年增長(zhǎng)25.8%；2008年為5.75億美元。 國(guó)外廠商對(duì)中國(guó)市場(chǎng)寄予莫大的期望，拜耳公司在國(guó)外臨床試驗(yàn)的同時(shí)，已申請(qǐng)?jiān)谖覈?guó)進(jìn)行臨床，2002年下半年，莫西沙星片在我國(guó)上市，2004年拜耳公司的鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液上市，商品名拜復(fù)樂，由拜耳及北京拜耳醫(yī)藥保健有限公司進(jìn)行銷售，重點(diǎn)市場(chǎng)是我國(guó)大中城市的主要醫(yī)院。。從2003年16城市樣本醫(yī)院用藥看，莫西沙星以其良好的效果在許多地區(qū)較為暢銷，在重慶和濟(jì)南兩個(gè)地區(qū)進(jìn)入前200位用藥中。該藥2004年進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保目錄后，連續(xù)3年出現(xiàn)驚人的增長(zhǎng)率：2003年到2007年的復(fù)合增長(zhǎng)率為116%，2007年城市樣本醫(yī)院購藥金額為2.16億元，比上年增長(zhǎng)了75.1%；2008年上半年為1.62億元。拜復(fù)樂2008全年銷售額6.30億元，2009年全年銷售額達(dá)到8.20億元，2010年預(yù)計(jì)拜復(fù)樂的國(guó)內(nèi)銷售額為10億元。 產(chǎn)品優(yōu)勢(shì)： 莫西沙星作為新一代喹諾酮，有如下優(yōu)勢(shì)： 1.CAPPIE研究證實(shí)，莫西沙星治療老年CAP((community acquired pneumonia社區(qū)獲得性肺炎)療效和安全性優(yōu)于氧氟沙星 2.療效卓越——全面覆蓋革蘭氏陰性菌、革蘭氏陽性菌、厭氧菌和非典型病原體，對(duì)CAP有卓越的臨床治愈率和細(xì)菌清除率 3.降低死亡率——在TARGET研究中，死亡率可降低43% 4.節(jié)約費(fèi)用——縮短住院時(shí)間，更快口服序貫治療 5.權(quán)威推薦——AST等國(guó)際指南一致推薦作為CAP及早發(fā)HAP一線用藥 6.一天一次——400mg單藥治療，安全性好，不需皮試，方便安全 7.持久強(qiáng)效——有效預(yù)防耐藥產(chǎn)生 產(chǎn)品特點(diǎn)： 莫西沙星的特點(diǎn)：莫西沙星在體外顯示出對(duì)革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、厭氧菌、抗酸菌和非典型微生物如支原體、衣原體和軍團(tuán)菌有廣譜抗菌活性。抗菌機(jī)制為干擾 Ⅱ、Ⅳ拓?fù)洚悩?gòu)酶。拓?fù)洚悩?gòu)酶是控制DNA拓?fù)浜?nbsp;DNA復(fù)制、修復(fù)和轉(zhuǎn)錄中的關(guān)鍵酶。莫西沙星在體內(nèi)活性高。莫西沙星口服后可以很快被幾乎完全吸收。絕對(duì)生物利用度總計(jì)約91％。達(dá)峰時(shí)0.5～4小時(shí)。莫西沙星給藥不受進(jìn)食影響。半衰期達(dá)12小時(shí)。不經(jīng)細(xì)胞色素P450酶代謝。減少了藥物間相互作用的可能性。腎臟代謝45％，肝臟代謝52％，腎功能損害和輕度肝功能不全的患者無需調(diào)整劑量。 【藥理作用】 莫西沙星是廣譜和具有抗菌活性的8-甲氧基氟喹諾酮類抗菌藥。莫西沙星在體外顯示出對(duì)革蘭陽性細(xì)菌，革蘭陰性菌，厭氧菌、抗酸菌和非典型微生物如支原體、衣原體和軍團(tuán)菌有廣譜抗菌活性。抗菌作用機(jī)制為干擾II、IV拓?fù)洚悩?gòu)酶。拓?fù)洚悩?gòu)酶是控制DNA拓?fù)浜驮贒NA復(fù)制、修復(fù)和轉(zhuǎn)錄中關(guān)鍵的酶。其殺菌曲線表明，莫西沙星是具有濃度依賴性的殺菌活性。最低殺菌濃度和最低抑菌濃度基本一致。莫西沙星對(duì)b-內(nèi)酰胺類和大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥的細(xì)菌亦有效。通過感染的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型證實(shí)，莫西沙星體內(nèi)活性高。 【藥代動(dòng)力學(xué)】 吸收和生物利用度：莫西沙星口服后可以很快被幾乎完全吸收。絕對(duì)生物利用度總計(jì)約91%。在50-1200 mg單次劑量和每日600 mg連服10天的藥代動(dòng)力學(xué)顯示出呈線性關(guān)系。3天內(nèi)達(dá)穩(wěn)態(tài)。口服400 mg后0.5-4小時(shí)達(dá)到峰值3.1 mg/L。每日一次400 mg口服后達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)其峰濃度和谷濃度分別為3.2 mg/L和0.6 mg/L。給予莫西沙星同時(shí)進(jìn)食能稍延長(zhǎng)達(dá)峰時(shí)間約2小時(shí)并減少峰濃度約16%。吸收范圍不變。由于AUC/MIC主要是預(yù)測(cè)喹諾酮的抗菌效果，該影響與臨床無關(guān)，因此，莫西沙星給藥不受進(jìn)食影響。單劑量靜脈給藥400 mg，1小時(shí)后血藥濃度達(dá)峰約為4.1 mg/L，與口服相比平均增加26%。藥物暴露的藥時(shí)曲線下面積約為39 mg/h/L，與絕對(duì)生物利用度約為91%的口服（35 mg/h/L）相比略高。多劑量靜脈給藥（1小時(shí)輸液），每日400 mg給藥穩(wěn)態(tài)波峰波谷濃度分別為4.1-5.9及0.43-0.84 mg/L。在給藥間隔內(nèi)穩(wěn)態(tài)藥物暴露比首劑約高30%。輸液1小時(shí)后觀測(cè)到病人穩(wěn)態(tài)濃度為4.4 mg/L。 分布：莫西沙星可以很快分布到血管外間隙。該藥的藥時(shí)曲線下面積（AUC）高（6 mg/h/L），穩(wěn)態(tài)時(shí)表觀分布容積Vss接近21/kg。唾液中藥物濃度比血藥濃度高。在0.02-2 mg/L范圍的體外和體內(nèi)試驗(yàn)表明，無論藥物濃度如何，蛋白結(jié)合率約為45%，莫西沙星主要與血漿白蛋白結(jié)合，由于蛋白結(jié)合率低，游離峰濃度>10倍MIC。莫西沙星在下列組織中達(dá)到高濃度：如肺（肺泡液、肺泡巨噬細(xì)胞、支氣管組織），鼻竇（篩竇、上頜竇、鼻息肉）和炎癥損傷組織（斑蝥皰疹液），其藥物濃度超過血藥濃度。組織間液有很高的游離藥物濃度（唾液、肌肉內(nèi)、皮下）。 代謝：莫西沙星經(jīng)過第二階段的生物轉(zhuǎn)化后通過腎臟和膽汁/糞便以原形和硫化物(M1)和葡萄糖醛酸鹽（M2）的形式排出。M1和M2只是在人體內(nèi)的相關(guān)代謝產(chǎn)物，均無微生物活性。在體外試驗(yàn)及I期臨床試驗(yàn)中顯示，莫西沙星在第一階段生物轉(zhuǎn)化包括細(xì)胞色素P450酶的代謝產(chǎn)物與其他藥物無相互作用。代謝產(chǎn)物M1和M2的血漿濃度比母藥低，并與給藥途徑無關(guān)。對(duì)代謝物進(jìn)行了充分的臨床研究，排除了代謝物與安全、耐受的關(guān)系。 排出：莫西沙星從血漿和唾液中被排出的平均半衰期為12小時(shí)?？诜?00 mg藥物后的平均總體表現(xiàn)清除率為179-246 mL/分。腎清除率為24-53 mL/分，提示腎臟通過腎小管能部分重吸收該藥。同時(shí)服用雷尼替丁和普魯苯辛不影響藥物通過腎臟排泄。莫西沙星的原形和第二階段的代謝產(chǎn)物在達(dá)到平衡后幾乎能完全回收，回收率為96-98%，且與給藥途徑無關(guān)，沒有發(fā)生氧化代謝的跡象。 臨床療效： 1．急性鼻竇炎：急性鼻竇炎最常見的病原體為流感桿菌和肺炎雙球菌,兩個(gè)雙盲多中心臨床實(shí)驗(yàn)觀察了本品與頭孢吡肟酯和曲伐沙星的療效。223例急性鼻竇炎患者口服莫西沙星0.4g，qd,療程10天,結(jié)果1-3周的治愈率為90%, 1月內(nèi)的治愈率達(dá)98%,對(duì)照組患者口服頭孢吡肟酯0.25g/次, 2次/天,療程10天,結(jié)果1-3周的治愈率為89%, 1月內(nèi)的治愈率為98%。治療及隨訪期間莫西沙星和頭孢吡肟酯的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為37%和26%。在另一臨床實(shí)驗(yàn)中, 253例急性鼻竇炎患者口服莫西沙星0.4g qd，療程,10天結(jié)果3周內(nèi)的治愈率為88%,不良反應(yīng)發(fā)生率37%，對(duì)照組例患者口服曲伐沙星0.2g qd，,療程10天,結(jié)果3周內(nèi)治愈率為89%,不良反應(yīng)發(fā)生率也為37%。 2．慢性支氣管炎急性細(xì)菌性感染惡化：最常見的致病菌為肺炎球菌、流感桿菌和莫拉氏菌。在最新近報(bào)道的3個(gè)臨床對(duì)照研究中，受試者口服本品0.4g/天，療程5天或10天，總有效率分別達(dá)89%及97%，與克拉霉素和阿奇霉素相當(dāng)。莫西沙星不良反應(yīng)發(fā)生率為21-33%，阿奇霉素為17%，克拉霉素22%-33%，多數(shù)為輕度消化道不良反應(yīng)。 3．社區(qū)獲得性肺炎：最近報(bào)道莫西沙星3個(gè)雙盲對(duì)照試驗(yàn)和1個(gè)開放試驗(yàn)中,所分離的主要病原體為肺炎衣原體（約占50%）、肺炎支原體（約占22%）、流感桿菌約占（15%）和肺炎鏈球茵（約占12%）,莫西沙星總有效率達(dá)89%-95%。在治療和隨訪期間,與治療藥物有關(guān)的藥物不良反應(yīng)由于所采用的診斷方法不一致,發(fā)生率從1%-35%不等,但未見嚴(yán)重不良反應(yīng)。 立項(xiàng)依據(jù)： 市場(chǎng)容量 隨著社會(huì)的進(jìn)步，許多疾病的反復(fù)與回潮，以及耐藥病菌的不斷出現(xiàn)，使人們重視了喹諾酮類藥物的臨床應(yīng)用，同時(shí)也推動(dòng)了新產(chǎn)品的開發(fā)。新一代產(chǎn)品司帕沙星、加替沙星和第四代產(chǎn)品克林沙星、莫西沙星的臨床應(yīng)用表明，在藥代動(dòng)力學(xué)性能等方面有了較多改進(jìn)，尤其是抗葡萄球菌、肺炎鏈球菌、分枝桿菌等革蘭陽性菌的活性較強(qiáng)，并有抗厭氧菌、支原體、衣原體作用，從而推動(dòng)了喹諾酮類藥物的進(jìn)步。 喹諾酮類抗菌藥起源于1960年代，1964年上市了第I代藥品萘啶酸，1979年上市了第II代藥品吡哌酸，目前僅用于泌尿系統(tǒng)感染。1980年代和1990年代分別開發(fā)上市了5種及11種該類別抗菌素，統(tǒng)稱為第III代喹諾酮。這類藥物引入了氟原子，大大提高了生物利用度，延長(zhǎng)了半衰期，抗菌活性與抗菌譜都有很大改善，對(duì)革蘭氏陽性菌、甚至支原體、衣原體、軍團(tuán)菌均有療效。 喹諾酮類藥物的問世，給廣大患者帶來了福音，隨著藥物長(zhǎng)期的應(yīng)用，細(xì)菌的耐藥性也逐漸引起人們的重視，成為全球許多國(guó)家關(guān)注的熱點(diǎn)。由于對(duì)抗生素副作用認(rèn)識(shí)不足，處方藥濫用，不良反應(yīng)也時(shí)有發(fā)生，也導(dǎo)致耐藥菌的滋生和嚴(yán)重的院內(nèi)感染。面對(duì)國(guó)家對(duì)抗生素的新法規(guī)，制藥業(yè)已加強(qiáng)了新品的開發(fā)，近兩年在典型城市樣本醫(yī)院喹諾酮藥物中出現(xiàn)了許多新面孔，如司帕沙星、加替沙星、洛美沙星、蘆氟沙星、培氟沙星、妥舒沙星、莫西沙星等，從而改變了喹諾酮類嚴(yán)重同質(zhì)化的現(xiàn)狀。 在我國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)中，抗感染藥物的銷售額始終居于首位，年銷售額約為300多億元，約占全國(guó)藥品市場(chǎng)的30％左右，目前在抗感染藥物市場(chǎng)中，喹諾酮類藥物在臨床上的用量已超過青霉素類，成為第二大抗菌藥物，從近幾年主要沙星類藥市場(chǎng)走勢(shì)中不難看出，銷售業(yè)績(jī)有升有降，而新產(chǎn)品始終是增長(zhǎng)的動(dòng)力。國(guó)外醫(yī)藥資深分析家認(rèn)為，雖然近年全球藥品銷售市場(chǎng)增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)趨緩，但是近五年間抗感染藥品的復(fù)合年增長(zhǎng)率仍維持為1．6％左右，屆時(shí)銷售額可達(dá)到280億美元。其中喹諾酮類將是增長(zhǎng)最快的一類藥物，而在發(fā)展中國(guó)家的抗感染藥品將占據(jù)主流地位，進(jìn)一步開發(fā)高效低毒、風(fēng)險(xiǎn)小的孕婦、兒童用藥將是萬眾期待的產(chǎn)品。 |
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