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N-Cbz-3-羥基吡咯烷 對羧基苯硼酸頻哪醇酯 2,6-二硝基苯腈 6-苯基-2,4-哌啶二酮 4-氟苯甲酰乙酸甲酯 四氫吡喃-4-醇 3,4-噻吩二甲酸 5-氨基苯并咪唑 順式-2-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯 2-氨基-6-硝基苯甲酸 2,4-二氯喹唑啉 4-甲砜基苯腈 5-溴-2-嘧啶甲酸 6-溴-4-吲哚甲酸甲酯 6-氟吲哚-3-甲醛 N-乙氧羰基-4-去甲托品酮 2-氨基-2-(4-溴苯基)乙酸 2-氨基-3-甲基吡嗪 3-氨基-6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪 5-Boc-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸乙酯 反式-N,N’-二甲基-1,2-環(huán)己二胺 L-N-芐基絲氨酸甲酯 1-(4-氨基苯基)環(huán)戊甲腈 5-溴煙酸甲酯 1H-吡唑并[3,4-c]吡啶 2-(氨甲基)嗎啉 3-氨基-4-噠嗪甲酸 4-羥基-6-甲基嘧啶 3-(4-吡啶基)-3-氧代丙酸甲酯 1-乙酰基-4-氨基哌啶 (R)-2-吡咯烷酮-5-甲酸甲酯 1,5-萘啶 1,3-二氫咪唑-2-酮 6-甲氧基煙酸 5-甲砜基煙酸甲酯 3-氨基高哌啶 2,4-二氯-6-溴喹唑啉 2,4-二氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪 3-氰基芐胺 3-氧代-2,3-二氫噠嗪-4-甲腈 (S)-(-)-N-甲基-1- 2,4-二氯-8-氟喹唑啉 4-甲氧基-6-氯煙酸 1-叔丁基-3-氮雜環(huán)丁醇 3-氨基-3-甲基-1-(1-吡咯烷基)-1-丁酮鹽 N-Boc-3-氨基-3-甲基丁酸 2-硝基間苯二甲酸單甲酯 5-(甲硫基)煙酸甲酯 3-氨基-5-(2-甲基苯基)吡唑 4-(4-哌啶基)-1-丁醇 化工項目 發(fā)布項目信息| 項目類別： | 技術轉讓 |
| 發(fā)布時間： | 2011-10-21 |
| 備 注： | 替諾福韋酯原料及片 規(guī)格：每片300mg；類別：化藥3+6類，免臨床。無專利糾紛。 適應癥：最新一代抗病毒藥，治療乙肝和艾滋病，有望成為治療乙肝的一線藥物。 項目進展：原料合成工藝成熟可放大，與進口藥進行了全面質量對比。本項目存在手性中心，難點在于異構體的研究，已解決。 替諾福韋酯原料及片 【英文名稱】Tenofovir disoproxil fumarate 【商品名】VIREAD 【CAS】 202138-50-9 【分子量】519.46 【分子式】C23H34N5O14P 【推薦開發(fā)劑型】 原料藥＋片劑 【注冊分類】化藥3+6類 【規(guī)格】片劑：每片300mg 【適應癥】用于治療HIV、HBV感染。本品和其他逆轉錄酶抑制劑合用于HIV-1感染、乙肝的治療。 【專利與行政保護情況】無專利與行政保護方面的限制 【上市申報情況】替諾福韋酯是由美國Gilead Sciences 公司研發(fā)的用于治療HIV、HBV感染的新藥。于2001年1月獲得美國批準，并于同年11月上市。隨后陸續(xù)在多個國家上市。該產品在我國于2008年6月獲得批準，國內僅此一家公司上市。目前國內有2家公司申報新藥注冊，1家申報進口。其中，1家正在臨床試驗中。 【選題背景】 據第58屆美國肝病研究協(xié)會(AASLD)年會報道，兩項一對一研究發(fā)現，抗HIV藥替諾福韋(tenofovir，Viread，Gilead Sciences公司)在對抗乙肝病毒(HBV)方面療效更勝于阿德福韋(adefovir，Hepsera，Gilead Sciences) 。 在1項乙肝e抗原(HBeAg)陰性的慢性HBV患者的研究中，替諾福韋組92%的患者的HBV DNA水平降低至低于300/mL，而阿德福韋組達到這一水平的患者占59%。 第2項研究亦獲得同樣好的結果。研究中，替諾福韋組74%的患者的HBV DNA水平降低至低于300/mL，而阿德福韋組為23%。 第1項研究負責人認為，基于這些結果，替諾福韋具有成為慢性HBV患者非常重要的治療選擇的潛力。 這2項研究資料成為該公司在歐洲和美國上市替諾福韋作為HBV治療藥的申請的依據。目前，替諾福韋獲得批準作為HIV抗逆轉錄病毒聯合療法的一部分。 這2項研究為隨機對照研究，其主要療效終點是48周時治療組患者的HBV DNA水平降低至低于400/mL。此外，對患者的肝瘢痕化進行檢測(Knodell壞死性炎癥得分減低2點以上，且無纖維化惡化) 第1項研究中，HbeAg陰性HBV患者為雙盲的，來自多個國家，年齡在18～69歲，患有肝病，丙氨酸轉氨酶(ALT)水平高于正常值上限(ULN)，HBV DNA 水平高于105 /mL，Knodell壞死性炎癥得分為3或以上。研究對375例患者隨機分組，替諾福韋組250例，阿德福韋組125例?；€水平時，平均HBV DNA水平為6.9個對數值，64%的患者的ALT水平是ULN的2倍以上。平均Knodell壞死性炎癥得分和纖維化得分分別為7.8和2.3，19%的患者有肝硬化。大多數患者完成主要終點評估(分別為96%和93%)。 HbeAg陽性患者的研究亦是雙盲的，年齡為18～69歲，患有肝病，ALT水平高于ULN，HBV DNA水平高于105 /mL，Knodell壞死性炎癥得分在3或以上。治療前和48周時進行活組織檢查。 盡管兩項研究中，替諾福韋組患者的HBV DNA水平均有顯著下降，但組織學反應和ALT水平方面的差異不具有統(tǒng)計學意義的差別。 HbeAg陰性患者，Knodell壞死性炎癥得分減少2點或更多者，替諾福韋組為72%，阿德福韋組為69%。達到正常ALT水平的，替諾福韋組和阿德福韋組分別為77%和78%。 HbeAg陽性患者，Knodell壞死性炎癥得分減少2點或更多者，替諾福韋組為74%，阿德福韋組為68%。達到正常ALT水平的，替諾福韋組和阿德福韋組分別為69%和54%。 AASLD主席Gregory Gores博士認為替諾福韋有望成為HBV感染的一線治療藥物。 【藥理作用】 本品是一種核苷酸類逆轉錄酶抑制劑，以與核苷類逆轉錄酶抑制劑類似的方法抑制逆轉錄酶，從而具有潛在的抗HIV－1的活性。本品的活性成分替諾福韋雙磷酸鹽可通過直接競爭性地與天然脫氧核糖底物相結合而抑制病毒聚合酶，及通過插入DNA中終止DNA鏈。在體外，本品可有效對抗多種病毒，包括那些對核苷類逆轉錄酶抑制劑耐藥的毒株。在體外，本品對野生型HIV－1的IC50為1.6微摩爾，對HIV－2為4.9微摩爾，對HBV為1.1微摩爾。 【藥代動力學】 替諾福韋幾乎不經胃腸道吸收，因此進行酯化、成鹽，成為替諾福韋酯富馬鹽酸。替諾福韋酯具有水溶性，可被迅速吸收并降解成活性物質替諾福韋，替諾福韋然后被轉變?yōu)榛钚源x產物替諾福韋雙磷酸鹽。給藥后1～2小時內替諾福韋達血藥峰值。本品與食物同服時生物利用度可增大約40％。替諾福韋雙磷酸鹽的胞內半衰期約為10小時，從而使之適用于1天給藥1次。由于本品和替諾福韋均不經cyp450酶系代謝。因此，由該酶引起的與其它藥物間相互作用的可能性很小。本品主要經腎小球過濾和主動小管轉運系統(tǒng)排泄，約70％～80％以原形經尿液排出體外。 【臨床應用評價】 多項安慰劑對照試驗驗證了本品與穩(wěn)定的抗逆轉錄病毒藥物聯用的療效。 在一項有186例HIV－1感染者參與的研究中，病人接受安慰劑或本品3種劑量（75、150或300毫克）中的一種，聯合其它抗逆轉錄病毒藥物，用藥24～48周。24周時血漿HIV－1RNA水平對數值的加權時間平均值較基礎值變化為安慰劑組增高0.02，而本品治療組減低0.58。且反應一直持續(xù)著，至48周時本品組較基礎值的變化為減低0.62。 在另一項550例病人參與的研究中，病人平均基礎血漿HIV－1RNA水平對數值為3.4拷貝/毫升，平均基礎CD4細胞計數為427/毫升。研究中病人接受安慰劑或本品245毫克，用藥24周。24周時，前一指標安慰劑組和本品治療組分別下降0.03拷貝/毫升和0.61拷貝/毫升。CD4細胞計數的加權時間平均值亦較基礎值有顯著變化，本品組上升13/毫升，而安慰劑組下降11/毫升。此外，在24周時，本品組45％的病人的病毒負荷低于可檢測閾，而安慰劑組為13％。 這些研究還顯示，對核苷類逆轉錄酶抑制劑敏感性下降的大部分毒株，對替諾福韋有響應。對替諾福韋敏感性下降或對核苷類逆轉錄酶抑制劑敏感性交叉下降的可能性較小。 一般而言，本品易于耐受。與核苷類逆轉錄酶抑制劑不同，本品不會引起骨丟失、外周神經病或胰腺炎。 【不良反應】 兩項研究中，本品組近1/3的病人出現不良反應，但這一發(fā)生率與對照組相似。本品常見的不良反應包括：輕至中度的胃腸道不適（常見的有腹瀉、惡心、嘔吐和胃腸脹氣）；代謝系統(tǒng)的低磷酸酶血癥（1％發(fā)生率）、血清磷酸鹽輕至中度下降（研究中24周時本品組為12％，對照組為7％，58周時本品組為15％）。有發(fā)生乳酸性酸中毒的危險。 【市場前景】 替諾福韋非常有前景的一個市場是對拉米夫定耐藥患者的治療。對于此類患者，替諾福韋優(yōu)于阿德福韋酯和恩替卡韋（entecavir），而且其腎毒性遠低于阿德福韋酯。另外一個更有前景的領域是，作為未治療過的患者的一線治療藥物，這部分患者占了慢性HBV感染的大部分。核苷和核苷類似物的難題是長期應用所致的耐藥性。研究表明，早期控制HBV DNA的水平可降低耐藥性的發(fā)生率。阿德福韋酯治療5年以上的耐藥率在HBeAg陽性的患者中為20%，在HBeAg陰性的患者中為29%。所以可以推測，替諾福韋的耐藥率會更低，因為其抑制病毒的療效更強。 最后，替諾福韋在聯合治療方面也有前景。在HBeAg陰性的患者中，長期核苷和核苷類似物治療是標準的治療方案。但是，在HBeAg陽性的患者中，大多數治療指南都建議在HBeAg轉換穩(wěn)定后中斷治療，最好將HBV DNA控制到PCR可檢測到的水平之下。但是，至少有一項研究表明，對于HBeAg陽性的患者，在HBeAg轉換后持續(xù)給予藥物治療，哪怕是用療效相對較弱的拉米夫定，與中斷治療相比，也能夠更好的持續(xù)抑制HBV DNA的水平，并減少ALT反跳。無論是HBeAg陽性還是HBeAg陰性患者，長期進行治療持續(xù)抑制病毒，極有可能是未來治療的新趨勢。耐藥問題仍是主要的難題。雖然大多數研究表明聯合治療沒有額外的抗病毒療效，但是聯合用藥能夠減少耐藥的發(fā)生。理想的聯合治療方案應該包括一個核苷類似物，比如拉米夫定或汰比夫定（telbivudine），與一個核苷酸類似物（比如阿德福韋酯或替諾福韋）。但是，如果能夠證明替諾福韋的長期耐藥率是極低的，比如與恩替卡韋類似，對于之前未治療過的患者5年耐藥率為1.2%，那么未來用替諾福韋或恩替卡韋單藥進行治療也是一個可能的選擇。 |
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